Harvard Medical School vědci hlásí, že úspěšně obnovit vidění u myší otáčením zpět hodiny na věku, oční buňky v sítnici, aby znovu získat mladistvý genové funkce.

práce týmu, popsaný Dec. 2 v publikaci Nature představuje první demonstraci, že může být možné bezpečně přeprogramovat složité tkáně, jako jsou nervové buňky oka, do dřívějšího věku.

kromě resetování buněk, stárnutí, hodiny, vědci úspěšně zvrátit ztrátu zraku u zvířat s podmínkou, napodobování lidských zelený zákal, nejčastější příčinou slepoty na celém světě.

úspěch představuje první úspěšný pokus zvrátit ztrátu zraku vyvolanou glaukomem, spíše než pouze zastavit její progresi, řekl tým.

Pokud replikovány prostřednictvím další studie, přístup by mohl vydláždit cestu pro terapie na podporu obnovy tkání v různých orgánech a zvrátit stárnutí a nemocí souvisejících s věkem u lidí.

„Naše studie ukazuje, že je možné bezpečně reverzní věku komplexu tkání, jako je například sítnice a obnovit její mladistvý biologické funkce,“ řekl hlavní autor David Sinclair, profesor genetiky v Blavatnik Institutu na Harvardské Lékařské Škole, co-ředitel Paul F. Glenn Centrum pro Biologii Stárnutí Výzkumu na HMS a expert na stárnutí.

Sinclair a jeho kolegové varují, že zjištění musí být replikována v dalších studiích, včetně různých zvířecích modelů, před jakýmikoli pokusy na lidech. Nicméně, dodávají, výsledky nabízejí důkaz konceptu a cestu k navrhování léčby řady lidských nemocí souvisejících s věkem.

„Když potvrdil prostřednictvím další studie, tato zjištění by mohla být transformativní pro péči o věkem vidění onemocnění, jako je glaukom a na pole biologie a lékařské therapeutics pro nemoc na svobodě,“ Sinclair řekl.

Pro svou práci, tým používá například adeno-asociovaný virus (AAV) jako vozidlo dodat do sítnice myší tří mladých lidí-obnovení geny — Oct4, Sox2, Klf4, které jsou normálně zapnutý během embryonálního vývoje. Tři geny, spolu se čtvrtým, který nebyl v této práci použit, jsou souhrnně známé jako faktory Yamanaka.

léčba měla mnoho příznivých účinků na oko. Nejprve podporoval regeneraci nervů po poškození optického nervu u myší s poškozenými optickými nervy. Za druhé, zvrátila ztrátu zraku u zvířat se stavem napodobujícím lidský glaukom. A za třetí, zvrátila ztrátu zraku u stárnoucích zvířat bez glaukomu.

přístup týmu je založen na nové teorii o tom, proč stárneme. Většina buněk v těle obsahuje stejné molekuly DNA, ale má velmi rozmanité funkce. K dosažení tohoto stupně specializace musí tyto buňky číst pouze geny specifické pro jejich typ. Tato regulační funkce je kompetencí epigenomu, systému zapínání a vypínání genů ve specifických vzorcích bez změny základní základní sekvence DNA genu.

Tato teorie předpokládá, že změny v epigenomu v průběhu času způsobit buňky, aby četl špatné geny a poruchu — což vede k onemocnění stárnutí. Jednou z nejdůležitějších změn epigenomu je methylace DNA, proces, kterým jsou methylové skupiny připevněny k DNA. Vzory methylace DNA jsou stanoveny během embryonálního vývoje za účelem produkce různých typů buněk. V průběhu času, mladistvý vzory metylace DNA jsou ztraceny, a genů uvnitř buněk, který by měl být zapnutý se vypne a naopak, což má za následek zhoršené buněčné funkce. Některé z těchto změn methylace DNA jsou předvídatelné a byly použity k určení biologického věku buňky nebo tkáně.

zatím není jasné, zda methylace DNA řídí změny související s věkem uvnitř buněk. V aktuální studii vědci předpokládali, že pokud metylace DNA dělá, opravdu, kontrola stárnutí, pak vymazání některé z jeho stopy by mohly zvrátit věku buněk uvnitř živých organismů a obnovit je na jejich dřívější, více mladistvý stavu.

dřívější práci dosáhl tento čin v buňkách pěstovaných v laboratorních nádobí, ale zaostaly demonstrovat účinek v živých organismech.

nová zjištění ukazují, že tento přístup lze použít i u zvířat.

Překonat významnou překážku

vedoucí autor studie, Yuancheng Lu, výzkumný pracovník v genetice na HMS a bývalý doktorand v Sinclair laboratoři, vyvinul genovou terapii, která by mohla bezpečně reverzní věku buněk v živé zvíře.

Lu práce navazuje na nositel Nobelovy Ceny objev Shinya Yamanaka, který identifikoval čtyři transkripční faktory Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc, který by mohl vymazat epigenetika markery na buňkách a vrátit tyto buňky k jejich primitivní embryonální státu, z něhož se může vyvinout v jakýkoliv jiný typ buněk.

následné studie však ukázaly dvě důležité překážky. Za prvé, při použití u dospělých myší by čtyři faktory Yamanaka mohly také vyvolat růst nádoru, což činí přístup nebezpečným. Za druhé, faktory by mohly obnovit buněčný stav do nejprimitivnějšího buněčného stavu, čímž by zcela vymazaly identitu buňky.

Lu a jeho kolegové obcházeli tyto překážky mírnou úpravou přístupu. Shodili genu c-Myc a dodány pouze zbývající tři Yamanaka genů Oct4, Sox2, Klf4. Modifikovaný přístup úspěšně zvrátil buněčné stárnutí, aniž by podporoval růst nádoru nebo ztratil svou identitu.

Genová terapie aplikovaná na zrakový nerv regenerace

V aktuální studii vědci cílových buněk v centrálním nervovém systému, protože je to první část těla, vliv na stárnutí. Po narození se schopnost centrálního nervového systému regenerovat rychle snižuje.

test, zda regenerační schopnosti mladých zvířat může být předán na dospělých myších, vědci dodány upravené tři genové kombinace pomocí AAV do retinálních gangliových buněk dospělých myší s zrakového nervu zranění.

Pro práci, Lu a Sinclair spolupracuje s Zhigang On, HMS profesor neurologie a oftalmologie na Bostonské dětské Nemocnice, kteří se studie zrakového nervu a míchy neurologie-regenerace.

léčba za následek dvojnásobné zvýšení počtu přežívajících gangliových buněk sítnice po zranění a pěti-násobné zvýšení v nervových opětovný růst.

“ na začátku tohoto projektu mnoho našich kolegů uvedlo, že náš přístup selže nebo bude příliš nebezpečný, než aby byl kdy použit,“ řekl Lu. „Naše výsledky naznačují, že tato metoda je bezpečná a mohla by potenciálně revoluci v léčbě oka a mnoha dalších orgánů postižených stárnutím.“

Obrácení glaukomu a věk-související ztráta zraku

Po povzbudivé zjištění u myší s zrakového nervu zranění, tým spolupracuje s kolegy na Schepens Eye Research Institute of Massachusetts Eye and Ear Bruce Ksander, HMS profesor oftalmologie a Meredith Gregory-Ksander, HMS asistent profesor oftalmologie. Plánovali dvě sady experimentů: jeden pro testování, zda koktejl tří genů může obnovit ztrátu zraku v důsledku glaukomu a další, aby zjistil, zda by tento přístup mohl zvrátit ztrátu zraku vyplývající z normálního stárnutí.

V myším modelu glaukom, léčba vedla ke zvýšení elektrické aktivity nervových buněk a značnému zvýšení zrakové ostrosti, měřeno zvířat schopnost vidět pohybující se svislé čáry na obrazovce. Pozoruhodné je, že tak učinilo poté, co již došlo ke ztrátě zraku vyvolané glaukomem.

„obnovení zrakové funkce po zranění bylo vědci zřídka prokázáno,“ řekl Ksander. „Tento nový přístup, který úspěšně obrátí více příčin ztráty zraku u myší bez nutnosti transplantace sítnice, představuje nový způsob léčby v regenerativní medicíně.“

léčba fungovala podobně dobře u starších 12měsíčních myší se sníženým zrakem v důsledku normálního stárnutí. Po léčbě starších myší byly vzorce genové exprese a elektrické signály buněk zrakového nervu podobné mladým myším a vidění bylo obnoveno. Když vědci analyzovali molekulární změny v ošetřených buněk, zjistili, obrácené vzory metylace DNA — pozorování naznačuje, že metylace DNA není pouhou značku nebo divák v procesu stárnutí, ale spíše aktivní agent jízdy.

„to, co nám to říká, je, že hodiny nepředstavují jen čas — je to čas,“ řekl Sinclair. „Pokud navíjíte ruce hodin zpět, čas také jde dozadu.“

vědci řekl, že pokud jejich závěry jsou potvrzeny v další práce se zvířaty, mohly by zahájit klinické zkoušky do dvou let chcete-li vyzkoušet účinnost tohoto přístupu u lidí s glaukomem. Zjištění jsou zatím povzbudivá, uvedli vědci. V současné studii jednoroční celotělová léčba myší s třígenovým přístupem neprokázala žádné negativní vedlejší účinky.

související

Rat brain scan.

Propojení zraku a pohybu

Vědci klíč na zjištění, že může pomoci self-driving cars „vidět“

Konceptuální ilustrace MRI vyšetření.

dává smysl, jak slepí „vidět“ barvu

Studie naznačuje, že nevidomé a slabozraké zkušenosti vizuální jevy jinak, ale sdílejí společné pochopení z nich,

Další autoři na papír patří Benedikt Brommer, Xiao Tian, Anitha, Krishnan, Margarita Meer, Chen Wang, Daniel Vera, Qiurui Zeng, Doudou Yu, Michael Bonkowski, Jae-Hyun Yang Songlin Zhou, Emma Hoffmann, Margarete Karg, Michael Schultz, Alice Kane, Noah Davidsohn, Ekaterina Korobkina, Karolina Chwalek, Luis Rajman, George Church, Konrad Hochedlinger, Vadim Gladyshev, Steve Horvath a Morgan Levine.

Tato práce byla podporována z části na Harvard Medical School Epigenetika Seed Grantové a Rozvojové dotace, Glenn Nadace pro Lékařský Výzkum, Edward Schulak, Národní Instituty Zdraví (granty R01AG019719,R37AG028730, R01EY026939, R01EY021526, R01AG067782, R01GM065204, R01AG065403, R01EY025794, R24EY028767 a R21EY030276), a St. Vincent de Paul Foundation.

Kategorie: Articles

0 komentářů

Napsat komentář

Avatar placeholder

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *