Les scientifiques de la Harvard Medical School rapportent qu’ils ont réussi à restaurer la vision chez des souris en retournant l’horloge sur des cellules oculaires âgées de la rétine pour récupérer la fonction génétique juvénile.

Le travail de l’équipe, décrit déc. 2 dans la publication Nature, représente la première démonstration qu’il peut être possible de reprogrammer en toute sécurité des tissus complexes, tels que les cellules nerveuses de l’œil, à un âge plus précoce.

En plus de réinitialiser l’horloge du vieillissement des cellules, les chercheurs ont réussi à inverser la perte de vision chez les animaux atteints d’une maladie imitant le glaucome humain, une des principales causes de cécité dans le monde.

Cette réalisation représente la première tentative réussie d’inverser la perte de vision induite par le glaucome, plutôt que de simplement endiguer sa progression, a déclaré l’équipe.

Si elle est reproduite par d’autres études, l’approche pourrait ouvrir la voie à des thérapies visant à promouvoir la réparation des tissus dans divers organes et à inverser le vieillissement et les maladies liées à l’âge chez l’homme.

”Notre étude démontre qu’il est possible d’inverser en toute sécurité l’âge de tissus complexes tels que la rétine et de restaurer sa fonction biologique juvénile », a déclaré l’auteur principal David Sinclair, professeur de génétique à l’Institut Blavatnik de la Harvard Medical School, codirecteur du Centre Paul F. Glenn pour la recherche sur la biologie du vieillissement à HMS et expert du vieillissement.

Sinclair et ses collègues avertissent que les résultats restent à reproduire dans d’autres études, y compris dans différents modèles animaux, avant toute expérience humaine. Néanmoins, ajoutent-ils, les résultats offrent une preuve de concept et une voie vers la conception de traitements pour une gamme de maladies humaines liées à l’âge.

« Si elles sont confirmées par d’autres études, ces résultats pourraient être transformateurs pour les soins des maladies de la vision liées à l’âge comme le glaucome et pour les domaines de la biologie et de la thérapeutique médicale pour les maladies en général”, a déclaré Sinclair.

Pour leurs travaux, l’équipe a utilisé un virus adéno-associé (AAV) comme véhicule pour délivrer dans la rétine de souris trois gènes de restauration des jeunes – Oct4, Sox2 et Klf4 — qui sont normalement activés pendant le développement embryonnaire. Les trois gènes, ainsi qu’un quatrième, qui n’a pas été utilisé dans ce travail, sont collectivement connus sous le nom de facteurs de Yamanaka.

Le traitement a eu de multiples effets bénéfiques sur l’œil. Tout d’abord, il a favorisé la régénération nerveuse à la suite d’une lésion du nerf optique chez des souris aux nerfs optiques endommagés. Deuxièmement, il a inversé la perte de vision chez les animaux atteints d’une maladie imitant le glaucome humain. Et troisièmement, il a inversé la perte de vision chez les animaux vieillissants sans glaucome.

L’approche de l’équipe est basée sur une nouvelle théorie sur les raisons pour lesquelles nous vieillissons. La plupart des cellules du corps contiennent les mêmes molécules d’ADN mais ont des fonctions très diverses. Pour atteindre ce degré de spécialisation, ces cellules doivent lire uniquement des gènes spécifiques à leur type. Cette fonction de régulation est du ressort de l’épigénome, un système d’activation et de désactivation des gènes selon des schémas spécifiques sans modifier la séquence d’ADN sous-jacente de base du gène.

Cette théorie postule que les modifications apportées à l’épigénome au fil du temps entraînent la lecture par les cellules des mauvais gènes et un dysfonctionnement, ce qui entraîne des maladies du vieillissement. L’un des changements les plus importants de l’épigénome est la méthylation de l’ADN, un processus par lequel des groupes méthyle sont collés sur l’ADN. Des modèles de méthylation de l’ADN sont définis au cours du développement embryonnaire pour produire les différents types de cellules. Au fil du temps, les modèles juvéniles de méthylation de l’ADN sont perdus et les gènes à l’intérieur des cellules qui doivent être activés sont désactivés et vice versa, ce qui entraîne une altération de la fonction cellulaire. Certains de ces changements de méthylation de l’ADN sont prévisibles et ont été utilisés pour déterminer l’âge biologique d’une cellule ou d’un tissu.

Cependant, la question de savoir si la méthylation de l’ADN entraîne des changements liés à l’âge à l’intérieur des cellules reste incertaine. Dans la présente étude, les chercheurs ont émis l’hypothèse que si la méthylation de l’ADN contrôlait effectivement le vieillissement, l’effacement de certaines de ses empreintes pourrait inverser l’âge des cellules à l’intérieur des organismes vivants et les ramener à leur état plus précoce et plus jeune.

Des travaux antérieurs avaient réalisé cet exploit dans des cellules cultivées dans des boîtes de laboratoire, mais n’ont pas réussi à démontrer l’effet sur les organismes vivants.

Les nouveaux résultats démontrent que l’approche pourrait également être utilisée chez les animaux.

Surmonter un obstacle important

L’auteur principal de l’étude, Yuancheng Lu, chercheur en génétique à HMS et ancien doctorant dans le laboratoire de Sinclair, a mis au point une thérapie génique qui pourrait inverser en toute sécurité l’âge des cellules chez un animal vivant.

Les travaux de Lu s’appuient sur la découverte de Shinya Yamanaka, lauréat du prix Nobel, qui a identifié les quatre facteurs de transcription, Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc, qui pourraient effacer les marqueurs épigénétiques sur les cellules et ramener ces cellules à leur état embryonnaire primitif à partir duquel elles peuvent se développer en tout autre type de cellule.

Des études ultérieures ont cependant montré deux revers importants. Premièrement, lorsqu’ils sont utilisés chez des souris adultes, les quatre facteurs de Yamanaka pourraient également induire une croissance tumorale, rendant l’approche dangereuse. Deuxièmement, les facteurs pourraient réinitialiser l’état cellulaire à l’état cellulaire le plus primitif, effaçant ainsi complètement l’identité d’une cellule.

Lu et ses collègues ont contourné ces obstacles en modifiant légèrement l’approche. Ils ont laissé tomber le gène c-Myc et n’ont livré que les trois gènes Yamanaka restants, Oct4, Sox2 et Klf4. L’approche modifiée a réussi à inverser le vieillissement cellulaire sans alimenter la croissance tumorale ni perdre leur identité.

Thérapie génique appliquée à la régénération du nerf optique

Dans la présente étude, les chercheurs ont ciblé des cellules du système nerveux central car c’est la première partie du corps affectée par le vieillissement. Après la naissance, la capacité du système nerveux central à se régénérer diminue rapidement.

Pour tester si la capacité de régénération des jeunes animaux pouvait être transmise à des souris adultes, les chercheurs ont introduit la combinaison de trois gènes modifiée via un AAV dans des cellules ganglionnaires rétiniennes de souris adultes atteintes du nerf optique.

Pour ce travail, Lu et Sinclair se sont associés à Zhigang He, professeur HMS de neurologie et d’ophtalmologie à l’Hôpital pour enfants de Boston, qui étudie la neuro-régénération du nerf optique et de la moelle épinière.

Le traitement a entraîné une multiplication par deux du nombre de cellules ganglionnaires rétiniennes survivantes après la lésion et une multiplication par cinq de la repousse nerveuse.

« Au début de ce projet, beaucoup de nos collègues ont dit que notre approche échouerait ou serait trop dangereuse pour être utilisée”, a déclaré Lu. « Nos résultats suggèrent que cette méthode est sûre et pourrait potentiellement révolutionner le traitement de l’œil et de nombreux autres organes affectés par le vieillissement. »

Inversion du glaucome et de la perte de vision liée à l’âge

Suite aux résultats encourageants chez des souris atteintes de lésions du nerf optique, l’équipe s’est associée à ses collègues du Schepens Eye Research Institute of Massachusetts Eye and Ear Bruce Ksander, professeur agrégé d’ophtalmologie HMS, et Meredith Gregory-Ksander, professeure adjointe d’ophtalmologie HMS. Ils ont planifié deux séries d’expériences: un pour tester si le cocktail de trois gènes pourrait restaurer la perte de vision due au glaucome et un autre pour voir si l’approche pourrait inverser la perte de vision résultant du vieillissement normal.

Dans un modèle de glaucome chez la souris, le traitement a entraîné une augmentation de l’activité électrique des cellules nerveuses et une augmentation notable de l’acuité visuelle, mesurée par la capacité des animaux à voir des lignes verticales en mouvement sur un écran. Remarquablement, il l’a fait après que la perte de vision induite par le glaucome se soit déjà produite.

« La récupération de la fonction visuelle après la blessure a rarement été démontrée par les scientifiques”, a déclaré Ksander. « Cette nouvelle approche, qui réussit à inverser de multiples causes de perte de vision chez la souris sans avoir besoin d’une greffe de rétine, représente une nouvelle modalité de traitement en médecine régénérative. »

Le traitement a également bien fonctionné chez des souris âgées de 12 mois dont la vision diminuait en raison du vieillissement normal. Après le traitement des souris âgées, les schémas d’expression génique et les signaux électriques des cellules du nerf optique étaient similaires à ceux des souris jeunes, et la vision était rétablie. Lorsque les chercheurs ont analysé les changements moléculaires dans les cellules traitées, ils ont trouvé des modèles inversés de méthylation de l’ADN — une observation suggérant que la méthylation de l’ADN n’est pas un simple marqueur ou un spectateur dans le processus de vieillissement, mais plutôt un agent actif le conduisant.

« Ce que cela nous dit, c’est que l’horloge ne représente pas seulement le temps, c’est le temps”, a déclaré Sinclair. « Si vous remontez les aiguilles de l’horloge, le temps recule également. »

Les chercheurs ont déclaré que si leurs résultats étaient confirmés dans d’autres travaux sur les animaux, ils pourraient lancer des essais cliniques d’ici deux ans pour tester l’efficacité de l’approche chez les personnes atteintes de glaucome. Jusqu’à présent, les résultats sont encourageants, ont déclaré les chercheurs. Dans la présente étude, un traitement d’un an sur l’ensemble du corps de souris avec l’approche à trois gènes n’a montré aucun effet secondaire négatif.

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Les autres auteurs de l’article incluent Benedikt Brommer, Xiao Tian, Anitha Krishnan, Margarita Meer, Chen Wang, Daniel Vera, Qiurui Zeng, Doudou Yu, Michael Bonkowski, Jae-Hyun Yang, Songlin Zhou, Emma Hoffmann, Margarete Karg, Michael Schultz, Alice Kane, Noah Davidsohn, Ekaterina Korobkina, Karolina Chwalek, Luis Rajman, George Church, Konrad Hochedlinger, Vadim Gladyshev, Steve Horvath et Morgan Levine.

Ce travail a été soutenu en partie par une Subvention de démarrage et une Subvention de développement en épigénétique de la Harvard Medical School, La Fondation Glenn pour la Recherche médicale, Edward Schulak, les National Institutes of Health (subventions R01AG019719, R37AG028730, R01EY026939, R01EY021526, R01AG067782, R01GM065204, R01AG065403, R01EY025794, R24EY028767 et R21EY030276), et la Fondation Saint-Vincent-de-Paul.

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