Harvard Medical Schoolの科学者たちは、若々しい遺伝子機能を取り戻すために網膜の老化した眼細胞の時計を元に戻すことによって、マウスの視力を正常に回復させたと報告している。

チームの仕事は、Decを説明しました。 本明細書中の図2は、眼の神経細胞のような複雑な組織をより早い年齢に安全に再プログラムすることが可能であり得るという最初の実証を表

細胞の老化時計をリセットすることに加えて、研究者らは、世界中の失明の主要な原因であるヒト緑内障を模倣した状態で動物の視力喪失を

この成果は、単にその進行を止めるのではなく、緑内障誘発性の視力喪失を逆転させる最初の成功した試みを表している、とチームは述べた。 さらなる研究を通じて複製されれば、このアプローチは、様々な臓器にわたる組織修復を促進し、ヒトの老化および加齢関連疾患を逆転させる治療法の道を開く可能性がある。

“私たちの研究は、網膜などの複雑な組織の年齢を安全に逆転させ、若々しい生物学的機能を回復させることが可能であることを示しています”と、ハーバードメディカルスクールのBlavatnik研究所の遺伝学教授、HmsのPaul F.Glenn Center For Biology of Aging Researchの共同ディレクターであり、老化の専門家であるdavid Sinclairは述べています。

Sinclairらは、この知見は、ヒト実験の前に、さまざまな動物モデルを含むさらなる研究で再現されることに注意している。 それにもかかわらず、彼らは付け加えます、結果は概念の証明と年齢関連の人間の病気の範囲のための治療法を設計するための経路を提供します。

“さらなる研究を通じて確認されれば、これらの知見は、緑内障のような加齢に関連する視力疾患のケア、および疾患全般に対する生物学および医

彼らの研究のために、チームは、胚発生中に通常オンにされている3つの青年回復遺伝子-Oct4、Sox2、およびKlf4-をマウスの網膜に送達するための この研究では使用されなかった三つの遺伝子と四つ目の遺伝子を総称して山中因子として知られている。

この治療は、眼に複数の有益な効果をもたらした。 まず,視神経を損傷したマウスにおける視神経損傷後の神経再生を促進した。 第二に、それは人間の緑内障を模倣した状態の動物の視力喪失を逆転させた。 そして第三に、それは緑内障のない老化動物の視力喪失を逆転させた。

チームのアプローチは、なぜ私たちが老化するのかについての新しい理論に基づいています。 体内のほとんどの細胞は同じDNA分子を含んでいますが、広く多様な機能を持っています。 この程度の専門化を達成するためには、これらの細胞は、そのタイプに特異的な遺伝子のみを読み取る必要があります。 この調節機能は、エピゲノム、遺伝子の基本的な基礎となるDNA配列を変更することなく、特定のパターンで遺伝子をオンとオフにするシステムの範囲で

この理論は、時間の経過とともにエピゲノムに変化すると、細胞が間違った遺伝子を読み取り、機能不全を引き起こし、老化の病気を引き起こすと仮定している。 エピゲノムの最も重要な変化の一つは、dnaメチル化であり、メチル基がDNAにタックされるプロセスである。 DNAメチル化のパターンは、様々な細胞型を生成するために胚発生中に敷設されています。 時間が経つにつれて、DNAメチル化の若々しいパターンが失われ、オンにする必要がある細胞内の遺伝子がオフになり、その逆もあり、細胞機能が損なわれ これらのDNAメチル化変化のいくつかは予測可能であり、細胞または組織の生物学的年齢を決定するために使用されてきた。しかし、DNAメチル化が細胞内の年齢に関連した変化を引き起こすかどうかは不明のままである。

現在の研究では、研究者らは、DNAメチル化が実際に老化を制御すると、その足跡の一部を消去すると、生物内の細胞の年齢が逆転し、それらをより早く若

過去の研究は、実験室の皿で成長した細胞でこの偉業を達成しましたが、生きている生物での効果を実証するには不十分でした。

過去の研究は、新しい発見は、このアプローチが動物でも使用できることを示しています。

重要なハードルを克服する

リード研究の著者、Hmsの遺伝学の研究員であり、シンクレアの研究室の元博士課程の学生であるYuancheng Luは、生きている動物の細胞の年齢を安全に逆転させることができる遺伝子治療を開発しました。

Luの研究は、細胞上のエピジェネティクスマーカーを消去し、これらの細胞を原始的な胚状態に戻し、他のタイプの細胞に発展させることができる四つの転写因子、Oct4、Sox2、Klf4、c-Mycを同定した山中伸弥のノーベル賞を受賞した発見に基づいている。 しかし、その後の研究では、2つの重要な挫折が示されました。

まず、成体マウスで使用すると、四つの山中因子も腫瘍増殖を誘導する可能性があり、アプローチは安全ではない。 第二に、因子は細胞状態を最も原始的な細胞状態にリセットし、細胞の同一性を完全に消去することができる。

Luらは、アプローチをわずかに変更することで、これらのハードルを回避しました。 彼らは遺伝子c-Mycを落とし、残りの三つの山中遺伝子、Oct4、Sox2、およびKlf4のみを送達した。 修正されたアプローチは正常に腫瘍の成長を促進したり、そのアイデンティティを失うことなく、細胞の老化を逆転させました。

遺伝子治療は、視神経の再生に適用されます

現在の研究では、研究者は、それが老化の影響を受けた体の最初の部分であるため、中枢神経系 出生後、中枢神経系の再生能力は急速に低下する。

若い動物の再生能力を成体マウスに付与できるかどうかをテストするために、研究者らは、視神経損傷を有する成体マウスの網膜神経節細胞にaavを介して改変された三遺伝子の組み合わせを送達した。

この仕事のために、LuとSinclairは、視神経と脊髄神経再生を研究するボストン小児病院の神経学と眼科のHms教授であるZhigang Heと提携しました。

治療は、損傷後の生存網膜神経節細胞の数の二倍の増加と神経再増殖の五倍の増加をもたらした。

“このプロジェクトの初めに、私たちの同僚の多くは、私たちのアプローチが失敗するか、これまでに使用するには危険すぎると言った、”呂は言いました。 「私たちの結果は、この方法が安全であり、老化の影響を受ける眼や他の多くの器官の治療に革命をもたらす可能性があることを示唆しています。”

緑内障と年齢に関連した視力喪失の逆転

視神経損傷を有するマウスにおける有望な発見に続いて、チームは、マサチューセッツ州目と耳ブルースKsanderのSchepens Eye Research Institute、hms眼科准教授、およびMeredith Gregory-Ksander、hms眼科助教授の同僚と提携した。 彼らは二組の実験を計画しました: 1つは、3遺伝子カクテルが緑内障による視力喪失を回復できるかどうかをテストし、もう1つは、このアプローチが正常な老化に起因する視力喪失を逆転させることができるかどうかを確認することです。

緑内障のマウスモデルでは、この治療は、神経細胞の電気的活動の増加と、動物が画面上で動く垂直線を見る能力によって測定される視力の著しい 注目すべきことに、緑内障誘発性視力喪失が既に発生した後にそうした。

“傷害が発生した後に視覚機能を回復することは、科学者によってほとんど実証されていない”とKsanderは語った。 “網膜移植を必要とせずにマウスの視力喪失の複数の原因を逆転させるこの新しいアプローチは、再生医療における新しい治療法を表しています。”

治療は、正常な老化のために視力が低下している高齢の12ヶ月のマウスでも同様にうまく機能しました。 高齢マウスの治療後,視神経細胞の遺伝子発現パターンと電気信号は若いマウスと同様であり,視力は回復した。 研究者は、処理された細胞の分子変化を分析したとき、彼らはDNAメチル化の逆のパターンを発見しました—DNAメチル化は単なるマーカーや老化プロセスの傍観者ではなく、むしろそれを駆動する活性剤であることを示唆している観察。

“これが私たちに伝えているのは、時計は時間を表すだけではなく、時間です”とシンクレアは言いました。 「時計の針を巻き戻すと、時間も逆戻りします。”

研究者は、彼らの調査結果がさらなる動物研究で確認された場合、彼らは緑内障を持つ人々のアプローチの有効性をテストするために二年以内に臨床試験を開始することができると述べました。 これまでのところ、この調査結果は奨励されている、と研究者らは述べた。 現在の研究では、三遺伝子アプローチによるマウスの一年間の全身治療は、負の副作用を示さなかった。

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論文の他の著者には、Benedikt Brommer、Xiao Tian、Anitha Krishnan、Margarita Meer、Chen Wang、Daniel Vera、Qiurui Zeng、Doudou Yu、マイケル-ボンコウスキー、ジェヒョン-ヤン、ソンリン-周、エマ-ホフマン、マルガレーテ-カーグ、マイケル-シュルツ、アリス-ケイン、ノア-ダビッドソン、エカテリーナ-コロブキナ、カロリーナ-チュワレク、ルイス-ラジマン、ジョージ-チャーチ、コンラート-ホヘドリンガー、ヴァディム グラディシェフ、スティーブHorvath、モーガンレヴァイン。この研究は、Harvard Medical School Epigenetics Seed Grant and Development Grant、Glenn Foundation for Medical Research、Edward Schulak、National Institutes of Health(助成金R01AG019719、R37AG028730、R01EY026939、R01EY021526、R01AG067782、R01GM065204、R01AG065403、r01AG065404、r01AG065405、r01AG065405、r01AG065405、r01AG065405、r01AG065405、r01AG065405、r01AG065405、r01AG065405、r01AG R0 1EY0 2 5 7 9 4、r2 4ey0 2 8 7 6 7およびR2 1Ey0 3 0 2 7 6)、およびセントビンセント・ド・ポール財団(St.

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