wetenschappers van de Harvard Medical School melden dat ze met succes het gezichtsvermogen bij muizen hebben hersteld door de klok terug te draaien op oude oogcellen in het netvlies om de jeugdige genfunctie te herstellen.

het werk van het team, beschreven Dec. 2 in de publicatie Nature is het eerste bewijs dat het mogelijk is om complexe weefsels, zoals de zenuwcellen van het oog, veilig te herprogrammeren naar een eerdere leeftijd.

naast het resetten van de verouderingsklok van de cellen, reverseerden de onderzoekers met succes het verlies van het gezichtsvermogen bij dieren met een aandoening die menselijk glaucoom nabootste, een belangrijke oorzaak van blindheid over de hele wereld.

de prestatie vertegenwoordigt de eerste succesvolle poging om glaucoom-geïnduceerd verlies van het gezichtsvermogen om te keren, in plaats van alleen de progressie ervan te remmen, zei het team.

indien deze aanpak wordt herhaald door middel van verdere studies, kan de aanpak de weg vrijmaken voor therapieën om weefselherstel in verschillende organen te bevorderen en veroudering en leeftijdsgerelateerde ziekten bij de mens om te keren.”onze studie toont aan dat het mogelijk is om de leeftijd van complexe weefsels zoals het netvlies veilig om te keren en de jeugdige biologische functie ervan te herstellen,” zei senior auteur David Sinclair, hoogleraar genetica aan het Blavatnik Institute aan de Harvard Medical School, co-directeur van het Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research bij HMS en een expert op het gebied van veroudering.

Sinclair en collega ‘ s waarschuwen dat de bevindingen nog steeds moeten worden herhaald in verdere studies, inclusief in verschillende diermodellen, voordat er menselijke experimenten worden uitgevoerd. Niettemin, voegen zij toe, bieden de resultaten een bewijs van concept en een weg aan het ontwerpen van behandelingen voor een waaier van leeftijdsgerelateerde menselijke ziekten.

” indien bevestigd door verdere studies, kunnen deze bevindingen transformerend zijn voor de zorg van leeftijdsgerelateerde visieziekten zoals glaucoom en voor de gebieden van de biologie en medische therapeutiek voor ziekte in het algemeen,” Sinclair zei.

voor hun werk gebruikte het team een adeno-geassocieerd virus (AAV) als een vehikel om in het netvlies van muizen drie jeugdherstellende genen-Oct4, Sox2 en Klf4 — af te leveren die normaal worden ingeschakeld tijdens de embryonale ontwikkeling. De drie genen, samen met een vierde, die niet werd gebruikt in dit werk, zijn collectief bekend als Yamanaka factoren.

de behandeling had meerdere gunstige effecten op het oog. Ten eerste bevorderde het zenuwregeneratie na optische-zenuwletsel bij muizen met beschadigde optische zenuwen. Ten tweede, het omgekeerde gezichtsverlies bij dieren met een aandoening die menselijk glaucoom nabootsen. Ten derde werd het verlies van het gezichtsvermogen bij oudere dieren zonder glaucoom ongedaan gemaakt.

De aanpak van het team is gebaseerd op een nieuwe theorie over waarom we ouder worden. De meeste cellen in het lichaam bevatten dezelfde DNA-moleculen maar hebben zeer diverse functies. Om deze graad van specialisatie te bereiken, moeten deze cellen alleen genen lezen die specifiek zijn voor hun type. Deze regulerende functie is de reikwijdte van het epigenoom, een systeem om genen in specifieke patronen aan en uit te schakelen zonder de fundamentele onderliggende DNA-sequentie van het gen te veranderen.

Deze theorie stelt dat veranderingen in het epigenoom na verloop van tijd ertoe leiden dat cellen de verkeerde genen en storingen lezen — die leiden tot ziekten van veroudering. Één van de belangrijkste veranderingen aan epigenome is methylation van DNA, een proces waardoor methylgroepen op DNA worden geplakt. De patronen van methylation van DNA worden vastgesteld tijdens embryonale ontwikkeling om de diverse celtypes te produceren. Na verloop van tijd, worden de jeugdige patronen van methylation van DNA verloren, en genen in cellen die zouden moeten worden ingeschakeld worden uitgeschakeld en vice versa, resulterend in verminderde cellulaire functie. Sommige van deze methylationveranderingen van DNA zijn voorspelbaar en zijn gebruikt om de biologische leeftijd van een cel of weefsel te bepalen.

toch is het onduidelijk of DNA methylering leeftijdsgerelateerde veranderingen in cellen drijft. In de huidige studie veronderstelden de onderzoekers dat als DNA-methylering inderdaad veroudering onder controle houdt, het wissen van enkele voetafdrukken de leeftijd van cellen in levende organismen zou kunnen omkeren en ze zou herstellen naar hun vroegere, jeugdigere staat.

in het verleden was dit resultaat bereikt in cellen die in laboratoriumschalen werden gekweekt, maar het effect op levende organismen kon niet worden aangetoond.

de nieuwe bevindingen tonen aan dat de aanpak ook bij dieren kan worden toegepast.

het overwinnen van een belangrijke hindernis

hoofd van de studie, Yuancheng Lu, Research fellow in genetics aan het HMS en een voormalig doctoraatsstudent in Sinclair ‘ s lab, ontwikkelde een gentherapie die veilig de leeftijd van cellen in een levend dier kon omkeren.

Lu ‘ s werk bouwt voort op de Nobelprijs winnende ontdekking van Shinya Yamanaka, die de vier transcriptiefactoren, Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc, identificeerde die epigeneticamarkers op cellen konden wissen en deze cellen terug konden brengen naar hun primitieve embryonale staat van waaruit ze zich kunnen ontwikkelen tot elk ander type cel.

latere studies toonden echter twee belangrijke tegenslagen. Ten eerste, wanneer gebruikt in volwassen muizen, kunnen de vier factoren Yamanaka ook tumorgroei veroorzaken, waardoor de aanpak onveilig is. Ten tweede konden de factoren de cellulaire staat aan de primitiefste celstaat resetten, waarbij de identiteit van een cel volledig werd gewist.

Lu en collega ‘ s omzeilden deze hindernissen door de aanpak enigszins te wijzigen. Ze lieten het gen c-Myc vallen en leverden alleen de overige drie Yamanaka-genen Oct4, Sox2 en Klf4 af. De gewijzigde benadering draaide met succes het cellulaire verouderen om zonder tumorgroei aan te wakkeren of hun identiteit te verliezen.

gentherapie toegepast op oogzenuwregeneratie

in de huidige studie richtten de onderzoekers zich op cellen in het centrale zenuwstelsel omdat dit het eerste deel van het lichaam is dat wordt aangetast door veroudering. Na de geboorte neemt het vermogen van het centrale zenuwstelsel om te regenereren snel af.

om te testen of het regeneratieve vermogen van jonge dieren aan volwassen muizen kon worden overgedragen, leverden de onderzoekers de gemodificeerde drie-gencombinatie via een AAV in netvliescellen van volwassen muizen met oogzenuwbeschadiging. voor het werk werkten Lu en Sinclair samen met Zhigang He, HMS professor neurologie en oogheelkunde in het Boston Children ‘ s Hospital, die neuroregeneratie van de oogzenuwen en het ruggenmerg bestudeert.

de behandeling resulteerde in een tweevoudige toename van het aantal overlevende retinale ganglioncellen na de verwonding en een vijfvoudige toename van de hergroei van de zenuwen. “aan het begin van dit project zeiden veel van onze collega’ s dat onze aanpak zou mislukken of te gevaarlijk zou zijn om ooit gebruikt te worden,” zei Lu. “Onze resultaten suggereren dat deze methode veilig is en mogelijk een revolutie zou kunnen betekenen voor de behandeling van het oog en vele andere organen die worden beïnvloed door veroudering.”

Reversal of glaucoom and age-related vision loss

na de bemoedigende bevindingen bij muizen met oogzenuwletsel, werkte het team samen met collega ‘ s van het Schepens Eye Research Institute Of Massachusetts Eye and Ear Bruce Ksander, HMS associate professor of ophthalmology, en Meredith Gregory-Ksander, HMS assistant professor of ophthalmology. Ze planden twee sets experimenten: men om te testen of de drie-gen cocktail vision verlies toe te schrijven aan glaucoom kon herstellen en een andere om te zien of de benadering vision verlies als gevolg van normale veroudering kon omkeren.

in een muismodel met glaucoom leidde de behandeling tot een verhoogde elektrische activiteit van zenuwcellen en een opmerkelijke toename van de gezichtsscherpte, gemeten aan de hand van het vermogen van de dieren om bewegende verticale lijnen op een scherm te zien. Opmerkelijk, het deed dit nadat de glaucoom-geïnduceerde verlies van het gezichtsvermogen al had plaatsgevonden.

” het herwinnen van de visuele functie na het letsel is zelden aangetoond door wetenschappers, ” zei Ksander. “Deze nieuwe aanpak, die met succes meerdere oorzaken van visusverlies bij muizen omkeert zonder de noodzaak van een netvliestransplantatie, vertegenwoordigt een nieuwe behandelingsmodaliteit in regeneratieve geneeskunde.”

de behandeling werkte ook goed bij oudere muizen van 12 maanden oud met een verminderd gezichtsvermogen als gevolg van normale veroudering. Na behandeling van de oudere muizen, waren de patronen van de genuitdrukking en de elektrische signalen van de oogzenuwcellen gelijkaardig aan jonge muizen, en het zicht werd hersteld. Toen de onderzoekers moleculaire veranderingen in behandelde cellen analyseerden, vonden zij omgekeerde patronen van methylation van DNA-een observatie die voorstelt dat methylation van DNA geen loutere teller of een omstander in het verouderingsproces is, maar eerder een actieve agent die het drijft.

” wat dit ons vertelt is dat de klok niet alleen tijd vertegenwoordigt — het is tijd, ” zei Sinclair. “Als je de wijzers van de klok terugdraait, gaat de tijd ook terug.”

de onderzoekers zeiden dat als hun bevindingen bevestigd worden in verder onderzoek bij dieren, zij binnen twee jaar klinische proeven konden starten om de werkzaamheid van de aanpak te testen bij mensen met glaucoom. Tot nu toe, de bevindingen zijn bemoedigend, onderzoekers zei. In de huidige studie toonde een eenjarige, whole-body behandeling van muizen met de drie-gen benadering geen negatieve bijwerkingen.

gerelateerd

Rat hersenscan.

linking sight and movement

onderzoekers spelen een sleutelrol bij het vinden van manieren om zelfrijdende auto ’s te helpen’zie’

conceptuele illustratie van MRI-scans.

Het gevoel van hoe de blinde ‘zien’ in de kleur

Studie suggereert dat blinden en slechtzienden ervaring visuele verschijnselen verschillend, maar delen een gemeenschappelijk begrip van hen

Andere auteurs op het papier zijn Benedikt Brommer, Xiao Tian, Anitha Krishnan, Margarita Meer, Chen Wang, Daniel Vera, Qiurui Zeng, Doudou Yu, Michael Bonkowski, Jae-Hyun Yang, Songlin Zhou, Emma Hoffmann, Margarete Karg, Michael Schultz, Alice Kane, Noach Davidsohn, Ekaterina Korobkina, Karolina Chwalek, Luis Rajman, George Kerk, Konrad Hochedlinger, Vadim Gladyshev, Steve Horvath en Morgan Levine.dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door een Harvard Medical School Epigenetics Seed Grant and Development Grant, de Glenn Foundation for Medical Research, Edward Schulak, de National Institutes of Health (subsidies R01AG019719,R37ag028730, R01EY026939, R01EY021526, R01AG067782, R01GM065204, R01AG065403, R01EY025794, R24EY028767 en R21EY030276) en de St.Vincent De Paul Foundation.

Categorieën: Articles

0 reacties

Geef een antwoord

Avatar plaatshouder

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *