naukowcy Harvard Medical School donoszą, że udało im się przywrócić wzrok u myszy, odwracając zegar na starych komórkach oka w siatkówce, aby odzyskać młodzieńczą funkcję genu.

praca zespołu, opisana w grudniu 2 w publikacji Nature stanowi pierwszą demonstrację, że możliwe jest bezpieczne przeprogramowanie złożonych tkanek, takich jak komórki nerwowe oka, do wcześniejszego wieku.

oprócz resetowania zegara starzenia się komórek, naukowcy z powodzeniem odwrócili utratę wzroku u zwierząt z chorobą naśladującą ludzką jaskrę, główną przyczyną ślepoty na całym świecie.

To osiągnięcie stanowi pierwszą udaną próbę odwrócenia wywołanej jaskrą utraty wzroku, a nie tylko zahamowania jej postępu-powiedział zespół.

w przypadku replikacji poprzez dalsze badania, podejście to może utorować drogę dla terapii w celu promowania naprawy tkanek w różnych narządach i odwrócenia starzenia się i chorób związanych z wiekiem u ludzi.

„nasze badania pokazują, że możliwe jest bezpieczne odwrócenie wieku złożonych tkanek, takich jak siatkówka i przywrócenie jej młodzieńczej funkcji biologicznej”, powiedział starszy autor David Sinclair, profesor genetyki w Instytucie Blavatnik w Harvard Medical School, współdyrektor Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research w HMS I ekspert od starzenia się.

Sinclair i współpracownicy ostrzegają, że wyniki pozostają do powielenia w dalszych badaniach, w tym w różnych modelach zwierzęcych, przed jakimkolwiek eksperymentem na ludziach. Niemniej jednak, dodają, wyniki oferują dowód koncepcji i drogę do projektowania terapii dla szeregu chorób związanych z wiekiem ludzi.

„jeśli potwierdzi się to poprzez dalsze badania, Wyniki te mogą być przełomowe w opiece nad chorobami wzroku związanymi z wiekiem, takimi jak jaskra, oraz w dziedzinie biologii i terapeutyki medycznej w zakresie szeroko pojętej choroby”, powiedział Sinclair.

w swojej pracy zespół wykorzystał wirus adeno-associated (AAV) jako nośnik do dostarczenia do siatkówki myszy trzech genów przywracających młodość-Oct4, Sox2 i Klf4 — które są zwykle włączane podczas rozwoju embrionalnego. Trzy geny, wraz z czwartym, który nie został wykorzystany w tej pracy, są zbiorczo znane jako czynniki Yamanaka.

leczenie miało wiele korzystnych skutków dla oka. Po pierwsze, promował regenerację nerwów po uszkodzeniu nerwu wzrokowego u myszy z uszkodzonymi nerwami wzrokowymi. Po drugie, odwraca utratę wzroku u zwierząt z chorobą naśladującą ludzką jaskrę. Po trzecie, odwraca utratę wzroku u starzejących się zwierząt bez jaskry.

podejście zespołu opiera się na nowej teorii o tym, dlaczego się starzejemy. Większość komórek w organizmie zawiera te same cząsteczki DNA, ale mają bardzo zróżnicowane funkcje. Aby osiągnąć ten stopień specjalizacji, komórki te muszą odczytywać tylko geny specyficzne dla ich typu. Ta funkcja regulacyjna jest zadaniem epigenomu, systemu włączania i wyłączania genów w określonych wzorach bez zmiany podstawowej sekwencji DNA genu.

teoria ta postuluje, że zmiany w epigenomie w czasie powodują, że komórki odczytują złe geny i nieprawidłowo działają — powodując choroby starzenia się. Jedną z najważniejszych zmian w epigenomie jest metylacja DNA, proces, w którym grupy metylowe są przyczepiane do DNA. Wzory metylacji DNA są określone podczas rozwoju embrionalnego w celu wytworzenia różnych typów komórek. Z biegiem czasu młodzieńcze wzorce metylacji DNA są tracone, a geny wewnątrz komórek, które powinny być włączone, zostają wyłączone i odwrotnie, co powoduje upośledzenie funkcji komórkowej. Niektóre z tych zmian metylacji DNA są przewidywalne i zostały wykorzystane do określenia biologicznego wieku komórki lub tkanki.

jednak, czy metylacja DNA napędza zmiany związane z wiekiem wewnątrz komórek, pozostaje niejasna. W obecnym badaniu naukowcy postawili hipotezę, że jeśli metylacja DNA rzeczywiście kontroluje starzenie, to wymazanie niektórych śladów może odwrócić wiek komórek wewnątrz żywych organizmów i przywrócić je do ich wcześniejszego, bardziej młodzieńczego stanu.

wcześniejsze prace osiągnęły ten wyczyn w komórkach hodowanych w naczyniach laboratoryjnych, ale nie wykazały tego efektu w organizmach żywych.

nowe ustalenia pokazują, że podejście to może być stosowane również u zwierząt.

pokonanie ważnej przeszkody

główny autor badań, Yuancheng Lu, pracownik naukowy w genetyce w HMS I były doktorant w laboratorium Sinclaira, opracował terapię genową, która mogłaby bezpiecznie odwrócić wiek komórek u żywego zwierzęcia.

praca Lu opiera się na nagrodzonym Noblem odkryciu Shinyi Yamanaki, który zidentyfikował cztery czynniki transkrypcyjne, Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc, które mogłyby wymazać markery epigenetyczne na komórkach i przywrócić te komórki do ich prymitywnego stanu embrionalnego, z którego mogą rozwinąć się w dowolny inny typ komórki.

późniejsze badania wykazały jednak dwie istotne niepowodzenia. Po pierwsze, w przypadku stosowania u dorosłych myszy, cztery czynniki Yamanaka mogą również indukować wzrost guza, co czyni podejście niebezpiecznym. Po drugie, czynniki mogą zresetować stan komórkowy do najbardziej prymitywnego stanu komórkowego, całkowicie wymazując tożsamość komórki.

Lu i współpracownicy ominęli te przeszkody, nieznacznie modyfikując podejście. Porzucili Gen C-Myc i dostarczyli tylko pozostałe trzy geny Yamanaka, Oct4, Sox2 i Klf4. Zmodyfikowane podejście skutecznie odwróciło starzenie się komórek bez napędzania wzrostu guza lub utraty ich tożsamości.

terapia genowa stosowana do regeneracji nerwu wzrokowego

w obecnym badaniu naukowcy celowali w komórki ośrodkowego układu nerwowego, ponieważ jest to pierwsza część ciała dotknięta starzeniem się. Po urodzeniu zdolność ośrodkowego układu nerwowego do regeneracji gwałtownie spada.

aby sprawdzić, czy zdolność regeneracyjna młodych zwierząt może być przekazana DOROSŁYM myszom, naukowcy dostarczyli zmodyfikowaną kombinację trzech genów za pośrednictwem AAV do komórek zwojowych siatkówki dorosłych myszy z uszkodzeniem nerwu wzrokowego.

w pracy Lu i Sinclair nawiązali współpracę z Zhigang he, profesorem neurologii i okulistyki w Boston Children ’ s Hospital, który zajmuje się badaniem nerwu wzrokowego i regeneracji nerwu rdzeniowego.

leczenie skutkowało dwukrotnym wzrostem liczby ocalałych komórek zwojowych siatkówki po urazie i pięciokrotnym wzrostem odrastania nerwów.

„na początku tego projektu wielu naszych kolegów stwierdziło, że nasze podejście zawiedzie lub będzie zbyt niebezpieczne, aby kiedykolwiek je zastosować”, powiedział Lu. „Nasze wyniki sugerują, że ta metoda jest bezpieczna i może potencjalnie zrewolucjonizować leczenie oka i wielu innych narządów dotkniętych starzeniem się.”

odwrócenie jaskry i związanej z wiekiem utraty wzroku

Po zachęcających odkryciach u myszy z uszkodzeniami nerwu wzrokowego, zespół nawiązał współpracę z kolegami z Schepens Eye Research Institute of Massachusetts Eye and Ear Bruce Ksander, HMS associate professor of ophthalmology i Meredith Gregory-Ksander, HMS assistant professor of ophthalmology. Zaplanowali dwa zestawy eksperymentów: jeden, aby sprawdzić, czy koktajl trzech genów może przywrócić utratę wzroku z powodu jaskry, a drugi, aby zobaczyć, czy podejście może odwrócić utratę wzroku wynikające z normalnego starzenia się.

w mysim modelu jaskry leczenie prowadziło do zwiększonej aktywności elektrycznej komórek nerwowych i znacznego wzrostu ostrości wzroku, mierzonej przez zdolność zwierząt Do widzenia ruchomych pionowych linii na ekranie. Co ciekawe, stało się to po tym, jak nastąpiła już utrata wzroku wywołana jaskrą.

„odzyskiwanie funkcji wzrokowych po wystąpieniu urazu rzadko było wykazywane przez naukowców” – powiedział Ksander. „To nowe podejście, które skutecznie odwraca wiele przyczyn utraty wzroku u myszy bez konieczności przeszczepu siatkówki, stanowi nowy sposób leczenia w medycynie regeneracyjnej.”

leczenie działało podobnie dobrze u starszych, 12-miesięcznych myszy ze zmniejszonym widzeniem z powodu normalnego starzenia się. Po leczeniu starszych myszy wzorce ekspresji genów i sygnały elektryczne komórek nerwu wzrokowego były podobne do młodych myszy i przywrócono widzenie. Kiedy naukowcy analizowali zmiany molekularne w leczonych komórkach, znaleźli odwrócone wzorce metylacji DNA-obserwacja sugerująca, że metylacja DNA nie jest zwykłym markerem lub obserwatorem w procesie starzenia, ale raczej aktywnym czynnikiem napędzającym go.

„To mówi nam, że zegar nie reprezentuje tylko czasu — to jest czas” – powiedział Sinclair. „Jeśli cofniesz ręce zegara do tyłu, Czas również się cofnie.”

naukowcy stwierdzili, że jeśli ich wyniki zostaną potwierdzone w dalszej pracy na zwierzętach, mogą rozpocząć badania kliniczne w ciągu dwóch lat, aby sprawdzić skuteczność podejścia u osób z jaskrą. Do tej pory wyniki są zachęcające-twierdzą badacze. W obecnym badaniu jednoroczne leczenie całego ciała myszy metodą trójgenową nie wykazało negatywnych skutków ubocznych.

podobne

Rat brain scan.

łączenie wzroku i ruchu

naukowcy kluczowi w znalezieniu, które mogą pomóc autom samojezdnym”zobaczyć”

koncepcyjna ilustracja skanów MRI.

rozumienie tego, jak niewidomi „widzą” kolor

badanie sugeruje, że niewidomi i widzący doświadczają zjawisk wizualnych inaczej, ale mają wspólne ich zrozumienie

inni autorzy artykułu to Benedikt Brommer, Xiao Tian, Anitha Krishnan, Margarita Meer, Chen Wang, Daniel Vera, Qiurui Zeng, doudou YU, Michael Bonkowski, Jae-hyun yang, Songlin Zhou, Emma Hoffmann, Margarete Karg, Michael Schultz, Alice Kane, Noah davidsohn, Ekaterina Korobkina, Karolina Chwałek, Luis Rajman, George Church, Konrad Hochedlinger, vadim Gladyshev, Steve Horvath i Morgan Levine.

praca ta została częściowo wsparta przez Harvard Medical School Epigenetics Seed Grant i Development Grant, Glenn Foundation for Medical Research, Edward Schulak, National Institutes of Health (granty R01AG019719,R37ag028730, r01ey026939, R01EY021526, R01AG067782, R01gm065204, R01AG065403, r01ey025794, r24ey028767 i R21ey030276) oraz Fundacji św.

Kategorie: Articles

0 komentarzy

Dodaj komentarz

Avatar placeholder

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany. Wymagane pola są oznaczone *