Harvard Medical School scientists report they have successfully restored vision in mice by turning back the clock on aged eye cells in the retina to recapture youthful gene function.

O trabalho da equipa, descrito em dez. 2 na natureza da publicação, representa a primeira demonstração de que pode ser possível reprogramar com segurança tecidos complexos, como as células nervosas do olho, para uma idade mais precoce. além de reiniciar o relógio de envelhecimento das células, os pesquisadores reverteram com sucesso a perda de visão em animais com uma condição imitando glaucoma humano, uma das principais causas de cegueira em todo o mundo.

a realização representa a primeira tentativa bem sucedida de reverter a perda de visão induzida pelo glaucoma, em vez de apenas interromper a sua progressão, a equipe disse. se replicada através de estudos adicionais, a abordagem pode abrir caminho para terapias para promover a reparação de tecidos em vários órgãos e reverter o envelhecimento e doenças relacionadas com a idade em seres humanos.

“Nosso estudo demonstra que é possível, com segurança, inverter a idade do complexo de tecidos, tais como a retina e restaurar sua juventude função biológica”, disse o autor sênior David Sinclair, professor de genética na Blavatnik Instituto na Harvard Medical School, co-diretor do Paul F. Glenn Centro de Biologia do Envelhecimento Investigação no HMS, e especialista em envelhecimento. Sinclair e colegas advertem que os achados continuam a ser replicados em outros estudos, incluindo em diferentes modelos animais, antes de qualquer experimento humano. No entanto, eles acrescentam, os resultados oferecem uma prova de conceito e um caminho para a concepção de tratamentos para uma gama de doenças humanas relacionadas com a idade.

“se afirmado através de estudos adicionais, estes achados podem ser transformativos para o cuidado de doenças de visão relacionadas com a idade, como o glaucoma e para os campos da biologia e terapêutica médica para a doença em geral”, disse Sinclair.

Para o seu trabalho, a equipe usou um vírus adeno-associado (AAV) como um veículo para entregar em retinas de ratos, três jovens-restauração de genes — Oct4, Sox2, e Klf4 — que são normalmente ligado durante o desenvolvimento embrionário. Os três genes, juntamente com um quarto, que não foi usado neste trabalho, são conhecidos coletivamente como fatores Yamanaka.o tratamento teve múltiplos efeitos benéficos no olho. Primeiro, promoveu a regeneração do nervo após lesão do nervo óptico em ratos com nervos ópticos danificados. Em segundo lugar, inverteu a perda de visão em animais com uma condição imitando glaucoma humano. E terceiro, inverteu a perda de visão em animais envelhecidos sem glaucoma.

a abordagem da equipe é baseada em uma nova teoria sobre por que envelhecemos. A maioria das células do corpo contém as mesmas moléculas de DNA, mas tem funções amplamente diversas. Para atingir este grau de especialização, estas células devem ler apenas genes específicos de seu tipo. Esta função reguladora é da competência do epigenoma, um sistema de ligar e desligar genes em padrões específicos sem alterar a sequência básica de ADN subjacente do gene.

esta teoria postula que as mudanças no epigenoma ao longo do tempo fazem com que as células leiam os genes errados e o mau funcionamento — dando origem a doenças do envelhecimento. Uma das mudanças mais importantes para o epigenoma é a metilação do DNA, um processo pelo qual os grupos metil são ligados ao DNA. Os padrões de metilação do ADN são estabelecidos durante o desenvolvimento embrionário para produzir os vários tipos de células. Ao longo do tempo, os padrões juvenis de metilação do DNA são perdidos, e genes dentro das células que devem ser ligados são desligados e vice-versa, resultando em função celular deficiente. Algumas destas alterações de metilação do ADN são previsíveis e foram utilizadas para determinar a idade biológica de uma célula ou tecido.ainda assim, não ficou claro se a metilação do ADN conduz a alterações relacionadas com a idade dentro das células. No estudo atual, os pesquisadores colocaram a hipótese de que se a metilação de DNA controlar o envelhecimento, então apagando algumas de suas pegadas poderia reverter a idade das células dentro dos organismos vivos e restaurá-los ao seu estado anterior, mais jovem.

O trabalho anterior tinha alcançado esta proeza em células cultivadas em pratos de laboratório, mas ficou aquém de demonstrar o efeito em organismos vivos.os novos resultados demonstram que a abordagem também pode ser utilizada em animais.

superando um obstáculo importante

autor do estudo principal, Yuancheng Lu, pesquisador em genética na HMS e um ex-doutorado no laboratório de Sinclair, desenvolveu uma terapia genética que poderia reverter com segurança a idade das células em um animal vivo.

Lu trabalho constrói sobre o vencedor do Prêmio Nobel de descoberta de Shinya Yamanaka, que identificou os quatro fatores de transcrição, Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc, que poderia apagar epigenética marcadores de células e de retorno dessas células ao seu primitivo estado embrionário a partir do qual eles podem se desenvolver em qualquer outro tipo de célula. estudos posteriores, no entanto, mostraram dois retrocessos importantes. Primeiro, quando usado em ratos adultos, os quatro fatores Yamanaka também pode induzir o crescimento do tumor, tornando a abordagem insegura. Em segundo lugar, os fatores poderiam redefinir o estado celular para o estado celular mais primitivo, apagando assim completamente a identidade de uma célula.Lu e colegas contornaram estes obstáculos modificando ligeiramente a abordagem. Eles largaram o gene C-Myc e entregaram apenas os três genes Yamanaka restantes, Oct4, Sox2, e Klf4. A abordagem modificada reverteu com sucesso o envelhecimento celular sem alimentar o crescimento do tumor ou perder sua identidade. terapia genética aplicada à regeneração do nervo óptico

no estudo atual, os pesquisadores focaram as células no sistema nervoso central porque é a primeira parte do corpo afetado pelo envelhecimento. Após o nascimento, a capacidade do sistema nervoso central para regenerar diminui rapidamente. para testar se a capacidade regenerativa dos animais jovens podia ser transmitida a ratinhos adultos, os investigadores apresentaram a combinação de três genes modificada através de um AAV em células de gânglios da retina de ratinhos adultos com lesão do nervo óptico. para o trabalho, Lu e Sinclair fizeram parceria com Zhigang He, professor de neurologia e Oftalmologia do Boston Children’s Hospital, que estuda neuro-regeneração do nervo óptico e da medula espinhal.

o tratamento resultou num aumento para o dobro do número de células sobreviventes do ganglionamento da retina após a lesão e num aumento para o dobro do crescimento do nervo. “no início deste projecto, muitos dos nossos colegas disseram que a nossa abordagem falharia ou seria demasiado perigosa para ser usada”, disse Lu. “Nossos resultados sugerem que este método é seguro e pode potencialmente revolucionar o tratamento do olho e muitos outros órgãos afetados pelo envelhecimento.”

reversão do glaucoma e perda de visão relacionada com a idade

após os achados encorajadores em ratos com lesões nervosas ópticas, a equipe fez parceria com colegas do Instituto de pesquisa ocular de Schepens de Massachusetts Eye and Ear Bruce Ksander, professor Associado de Oftalmologia do HMS, e Meredith Gregory-Ksander, professor assistente de Oftalmologia do HMS. Eles planearam dois conjuntos de experiências.: um para testar se o coquetel de três genes poderia restaurar a perda de visão devido ao glaucoma e outro para ver se a abordagem poderia reverter a perda de visão decorrente do envelhecimento normal.num modelo de glaucoma no ratinho, o tratamento conduziu a um aumento da actividade eléctrica das células nervosas e a um aumento notável da acuidade visual, medida pela capacidade dos animais de verem linhas verticais em movimento num ecrã. Notavelmente, fê-lo depois de a perda de visão induzida pelo glaucoma já ter ocorrido.

“recuperar a função visual após a lesão ter ocorrido raramente foi demonstrada por cientistas”, disse Ksander. “Esta nova abordagem, que reverte com sucesso múltiplas causas de perda de visão em ratos sem a necessidade de um transplante de retina, representa uma nova modalidade de tratamento na medicina regenerativa.”

o tratamento funcionou igualmente bem em ratinhos idosos de 12 meses com visão decrescente devido ao envelhecimento normal. Após o tratamento de ratinhos idosos, os padrões de expressão genética e os sinais eléctricos das células nervosas ópticas foram semelhantes aos ratinhos Jovens, e a visão foi restaurada. Quando os pesquisadores analisaram as alterações moleculares nas células tratadas, eles encontraram padrões invertidos de metilação de DNA — uma observação sugerindo que a metilação de DNA não é um mero marcador ou um espectador no processo de envelhecimento, mas sim um agente ativo que a conduz.

“O que isso nos diz é que o relógio não representa apenas o tempo — é o tempo”, disse Sinclair. “Se você soprar as mãos do relógio para trás, o tempo também vai para trás.”

os pesquisadores disseram que se seus achados são confirmados em trabalhos futuros em animais, eles poderiam iniciar ensaios clínicos dentro de dois anos para testar a eficácia da abordagem em pessoas com glaucoma. Até agora, os resultados são encorajadores, disseram os pesquisadores. No estudo actual, um tratamento de um ano para o corpo inteiro de ratinhos com a abordagem de três genes não revelou efeitos secundários negativos.

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Outros autores sobre o papel incluir Benedikt Brommer, Xiao Tian, Anitha Krishnan, Margarita Meer, Chen Wang, Daniel, Vera, Qiurui Zeng, Doudou Yu, Michael Bonkowski, Jae-Hyun Yang, Songlin Zhou, Emma Hoffmann, Margarete Karg, Michael Schultz, Alice Kane, Noé Davidsohn, Ekaterina Korobkina, Karolina Chwalek, Luis Rajman, George Church, Konrad Hochedlinger, Vadim Gladyshev, Steve Horvath e Morgan Levine.

Este trabalho foi apoiado, em parte, pela Escola de Medicina de Harvard Epigenética doação de Sementes e Desenvolvimento de Concessão, O Glenn Fundação para a Pesquisa Médica, Edward Schulak, os Institutos Nacionais de Saúde (subsídios R01AG019719,R37AG028730, R01EY026939, R01EY021526, R01AG067782, R01GM065204, R01AG065403, R01EY025794, R24EY028767 e R21EY030276), e a de São Vicente de Paulo Fundação.

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