Harvard Medical School oamenii de stiinta raport au restaurat cu succes viziune la soareci de cotitură înapoi ceasul pe celulele oculare în vârstă în retină pentru a recăpăta funcția de gene tineresc.

munca echipei, descrisă Dec. 2 în publicația Nature, reprezintă prima demonstrație că poate fi posibilă reprogramarea în siguranță a țesuturilor complexe, cum ar fi celulele nervoase ale ochiului, la o vârstă mai fragedă. în plus față de resetarea ceasului de îmbătrânire a celulelor, cercetătorii au inversat cu succes pierderea vederii la animalele cu o afecțiune care imită glaucomul uman, o cauză principală de orbire în întreaga lume.

realizarea reprezintă prima încercare reușită de a inversa pierderea vederii indusă de glaucom, mai degrabă decât de a opri progresia acesteia, a spus echipa. dacă este reprodusă prin studii suplimentare, abordarea ar putea deschide calea terapiilor pentru a promova repararea țesuturilor în diferite organe și pentru a inversa îmbătrânirea și bolile legate de vârstă la om.

„studiul nostru demonstrează că este posibil să inversăm în siguranță vârsta țesuturilor complexe, cum ar fi retina și să-i restabilim funcția biologică tinerească”, a declarat autorul principal David Sinclair, profesor de genetică la Institutul Blavatnik de la Harvard Medical School, co-director al Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research la HMS și expert în îmbătrânire. Sinclair și colegii săi avertizează că rezultatele rămân să fie reproduse în studii suplimentare, inclusiv în diferite modele animale, înainte de orice experimente umane. Cu toate acestea, rezultatele oferă o dovadă a conceptului și o cale de proiectare a tratamentelor pentru o serie de boli umane legate de vârstă.”dacă sunt afirmate prin studii suplimentare, aceste descoperiri ar putea fi transformatoare pentru îngrijirea bolilor de vedere legate de vârstă, cum ar fi glaucomul și în domeniile biologiei și terapiei medicale pentru boli în general”, a spus Sinclair.pentru munca lor, echipa a folosit un virus adeno-asociat (AAV) ca vehicul pentru a livra în retina șoarecilor trei gene de restaurare a tinerilor-Oct4, Sox2 și Klf4 — care sunt în mod normal activate în timpul dezvoltării embrionare. Cele trei gene, împreună cu o a patra, care nu a fost utilizată în această lucrare, sunt cunoscute în mod colectiv ca factori Yamanaka.

tratamentul a avut multiple efecte benefice asupra ochiului. În primul rând, a promovat regenerarea nervilor în urma leziunilor nervului optic la șoarecii cu nervi optici deteriorați. În al doilea rând, a inversat pierderea vederii la animalele cu o afecțiune care imită glaucomul uman. Și în al treilea rând, a inversat pierderea vederii la animalele îmbătrânite fără glaucom.

abordarea echipei se bazează pe o nouă teorie despre motivul pentru care îmbătrânim. Majoritatea celulelor din organism conțin aceleași molecule de ADN, dar au funcții foarte diverse. Pentru a atinge acest grad de specializare, aceste celule trebuie să citească doar gene specifice tipului lor. Această funcție de reglementare este domeniul de aplicare al epigenomului, un sistem de activare și dezactivare a genelor în modele specifice, fără a modifica secvența ADN de bază a genei.

această teorie postulează că modificările epigenomului în timp determină celulele să citească genele greșite și să funcționeze defectuos — dând naștere bolilor îmbătrânirii. Una dintre cele mai importante modificări ale epigenomului este metilarea ADN-ului, un proces prin care grupările metil sunt lipite pe ADN. Modelele de metilare a ADN-ului sunt stabilite în timpul dezvoltării embrionare pentru a produce diferitele tipuri de celule. De-a lungul timpului, modelele tinere de metilare a ADN-ului se pierd, iar genele din interiorul celulelor care ar trebui pornite se opresc și invers, ducând la afectarea funcției celulare. Unele dintre aceste modificări de metilare a ADN-ului sunt previzibile și au fost utilizate pentru a determina vârsta biologică a unei celule sau a unui țesut.cu toate acestea, dacă metilarea ADN-ului determină modificări legate de vârstă în interiorul celulelor a rămas neclară. În studiul actual, cercetătorii au emis ipoteza că, dacă metilarea ADN-ului controlează, într-adevăr, îmbătrânirea, atunci ștergerea unora dintre amprentele sale ar putea inversa vârsta celulelor din interiorul organismelor vii și le-ar readuce la starea lor anterioară, mai tinerească.

lucrările anterioare au realizat acest lucru în celulele cultivate în vase de laborator, dar nu au reușit să demonstreze efectul asupra organismelor vii.

noile descoperiri demonstrează că abordarea ar putea fi utilizată și la animale.

depășirea unui obstacol important

autorul principal al studiului, Yuancheng Lu, cercetător în genetică la HMS și fost student doctorand în laboratorul lui Sinclair, a dezvoltat o terapie genică care ar putea inversa în siguranță vârsta celulelor la un animal viu. lucrarea lui Lu se bazează pe descoperirea câștigătoare a Premiului Nobel a lui Shinya Yamanaka, care a identificat cei patru factori de transcripție, Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc, care ar putea șterge markerii epigenetici de pe celule și să readucă aceste celule la starea lor embrionară primitivă din care se pot dezvolta în orice alt tip de celulă. cu toate acestea, studiile ulterioare au arătat două eșecuri importante. În primul rând, atunci când sunt utilizați la șoareci adulți, cei patru factori Yamanaka ar putea induce, de asemenea, creșterea tumorii, făcând abordarea nesigură. În al doilea rând, factorii ar putea reseta starea celulară la cea mai primitivă stare celulară, ștergând astfel complet identitatea unei celule.

Lu și colegii săi au ocolit aceste obstacole modificând ușor abordarea. Au renunțat la gena c-Myc și au livrat doar cele trei gene Yamanaka rămase, Oct4, Sox2 și Klf4. Abordarea modificată a inversat cu succes îmbătrânirea celulară fără a alimenta creșterea tumorii sau a-și pierde identitatea.

terapia genică aplicată regenerării nervului optic

în studiul actual, cercetătorii au vizat celulele din sistemul nervos central, deoarece este prima parte a corpului afectată de îmbătrânire. După naștere, capacitatea sistemului nervos central de a se regenera scade rapid. pentru a testa dacă capacitatea regenerativă a animalelor tinere ar putea fi împărtășită șoarecilor adulți, cercetătorii au livrat combinația modificată cu trei gene printr-un AAV în celulele ganglionare retiniene ale șoarecilor adulți cu leziuni ale nervului optic. pentru lucrare, Lu și Sinclair au colaborat cu Zhigang He, profesor HMS de Neurologie și oftalmologie la Spitalul de copii din Boston, care studiază neuro-regenerarea nervului optic și a măduvei spinării.

tratamentul a dus la o creștere de două ori a numărului de celule ganglionare retiniene supraviețuitoare după leziune și la o creștere de cinci ori a regenerării nervoase. „la începutul acestui proiect, mulți dintre colegii noștri au spus că abordarea noastră va eșua sau ar fi prea periculoasă pentru a fi folosită vreodată”, a spus Lu. „Rezultatele noastre sugerează că această metodă este sigură și ar putea revoluționa tratamentul ochiului și al multor alte organe afectate de îmbătrânire.”

inversarea glaucomului și pierderea vederii legate de vârstă

În urma constatărilor încurajatoare la șoareci cu leziuni ale nervilor optici, echipa a colaborat cu colegii de la Schepens Eye Research Institute din Massachusetts Eye and Ear Bruce Ksander, HMS profesor asociat de oftalmologie și Meredith Gregory-Ksander, HMS profesor asistent de oftalmologie. Au planificat două seturi de experimente: unul pentru a testa dacă cocktailul cu trei gene ar putea restabili pierderea vederii din cauza glaucomului și altul pentru a vedea dacă abordarea ar putea inversa pierderea vederii care rezultă din îmbătrânirea normală.

într-un model de glaucom la șoarece, tratamentul a dus la creșterea activității electrice a celulelor nervoase și la o creștere notabilă a acuității vizuale, măsurată prin capacitatea animalelor de a vedea linii verticale în mișcare pe un ecran. În mod remarcabil, a făcut acest lucru după ce pierderea vederii indusă de glaucom a avut loc deja.

„recâștigarea funcției vizuale după ce a avut loc rănirea a fost rareori demonstrată de oamenii de știință”, a spus Ksander. „Această nouă abordare, care inversează cu succes cauzele multiple ale pierderii vederii la șoareci fără a fi nevoie de un transplant de retină, reprezintă o nouă modalitate de tratament în medicina regenerativă.”

tratamentul a funcționat la fel de bine la șoarecii vârstnici, în vârstă de 12 luni, cu vedere diminuată din cauza îmbătrânirii normale. După tratamentul șoarecilor vârstnici, modelele de expresie a genelor și semnalele electrice ale celulelor nervului optic au fost similare cu șoarecii tineri, iar vederea a fost restabilită. Când cercetătorii au analizat modificările moleculare ale celulelor tratate, au descoperit modele inversate de metilare a ADN — ului-o observație care sugerează că metilarea ADN-ului nu este un simplu marker sau un spectator în procesul de îmbătrânire, ci mai degrabă un agent activ care îl conduce.”ceea ce ne spune acest lucru este că ceasul nu reprezintă doar timpul — este timpul”, a spus Sinclair. „Dacă înfășurați mâinile ceasului înapoi, timpul merge și înapoi.”

cercetatorii au spus ca, daca descoperirile lor sunt confirmate in munca pe animale, ar putea initia studii clinice in termen de doi ani pentru a testa eficacitatea abordarii la persoanele cu glaucom. Până în prezent, constatările sunt încurajatoare, au spus cercetătorii. În studiul actual, un tratament de un an, pe tot corpul, al șoarecilor cu abordarea cu trei gene nu a arătat efecte secundare negative.

înrudit

scanarea creierului șobolanului.

care leagă vederea și mișcarea

cercetătorii cheie în constatarea că pot ajuta mașinile cu conducere automată”vezi”

ilustrare conceptuală a scanărilor RMN.

înțelegerea modului în care orbii ‘văd’ culoarea

studiul sugerează că orbii și văzătorii experimentează fenomene vizuale diferit, dar împărtășesc o înțelegere comună a acestora

alți autori de pe lucrare includ Benedikt Brommer, Xiao Tian, Anitha Krishnan, Margarita Meer, Chen Wang, Daniel Vera, Qiurui Zeng, doudou Yu, Michael bonkowski, Jae-hyun yang, songlin Zhou, Emma Hoffmann, margarete Karg, Michael Schultz, Alice Kane, Noah davidsohn, Ekaterina korobkina, Karolina chwalek, Luis rajman, George Church, Konrad Hochedlinger, Vadim Gladyshev, Steve Horvath și Morgan Levine.

această lucrare a fost susținută în parte de un grant de semințe de epigenetică Harvard Medical School și Grant de dezvoltare, Fundația Glenn pentru Cercetare Medicală, Edward Schulak, Institutele Naționale de sănătate (granturi R01AG019719,r37ag028730, R01EY026939, R01EY021526, R01AG067782, R01GM065204, R01AG065403, r01ey025794, r24ey028767 și R21ey030276) și Fundația St.Vincent de Paul.

Categorii: Articles

0 comentarii

Lasă un răspuns

Avatar placeholder

Adresa ta de email nu va fi publicată. Câmpurile obligatorii sunt marcate cu *