Harvard Medical School forskare rapporterar att de framgångsrikt har återställt synen hos möss genom att vrida tillbaka klockan på åldrade ögonceller i näthinnan för att återta ungdomlig genfunktion.

lagets arbete, beskrivet Dec. 2 i publikationen Nature representerar den första demonstrationen att det kan vara möjligt att säkert omprogrammera komplexa vävnader, såsom ögonens nervceller, till en tidigare ålder. förutom att återställa cellernas åldrande klocka, vände forskarna framgångsrikt synförlust hos djur med ett tillstånd som efterliknar humant glaukom, en ledande orsak till blindhet runt om i världen.

prestationen representerar det första framgångsrika försöket att vända glaukominducerad synförlust, snarare än att bara hejda dess progression, sa laget.

om replikeras genom ytterligare studier kan tillvägagångssättet bana väg för terapier för att främja vävnadsreparation över olika organ och vända åldrande och åldersrelaterade sjukdomar hos människor.”vår studie visar att det är möjligt att säkert vända åldern på komplexa vävnader som näthinnan och återställa sin ungdomliga biologiska funktion”, säger seniorförfattare David Sinclair, professor i genetik vid Blavatnik Institute vid Harvard Medical School, meddirektör för Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research vid HMS och en expert på åldrande.

Sinclair och kollegor varnar för att resultaten återstår att replikeras i ytterligare studier, inklusive i olika djurmodeller, före några mänskliga experiment. Ändå lägger de till, resultaten erbjuder ett bevis på koncept och en väg att utforma behandlingar för en rad åldersrelaterade mänskliga sjukdomar.

” om de bekräftas genom ytterligare studier kan dessa resultat vara transformativa för vård av åldersrelaterade synsjukdomar som glaukom och till områdena biologi och medicinsk terapi för sjukdom i stort”, säger Sinclair.

för sitt arbete använde teamet ett adenoassocierat virus (AAV) som ett medel för att leverera till näthinnorna hos möss tre ungdomsåterställande gener-Oct4, Sox2 och Klf4-som normalt slås på under embryonal utveckling. De tre generna, tillsammans med en fjärde, som inte användes i detta arbete, kallas kollektivt Yamanaka-faktorer.

behandlingen hade flera fördelaktiga effekter på ögat. Först främjade det nervregenerering efter optisk nervskada hos möss med skadade optiska nerver. För det andra reverserade det synförlust hos djur med ett tillstånd som efterliknar humant glaukom. Och för det tredje vände det synförlust hos åldrande djur utan glaukom.

lagets tillvägagångssätt bygger på en ny teori om varför vi åldras. De flesta celler i kroppen innehåller samma DNA-molekyler men har mycket olika funktioner. För att uppnå denna grad av specialisering måste dessa celler endast läsa gener som är specifika för deras typ. Denna reglerande funktion är epigenomets räckvidd, ett system för att slå gener på och av i specifika mönster utan att ändra genens grundläggande underliggande DNA-sekvens.

denna teori postulerar att förändringar i epigenomen över tid får celler att läsa fel gener och funktionsfel — vilket ger upphov till åldrande sjukdomar. En av de viktigaste förändringarna i epigenomen är DNA-metylering, en process genom vilken metylgrupper klibbar på DNA. Mönster av DNA-metylering fastställs under embryonal utveckling för att producera de olika celltyperna. Med tiden förloras ungdomliga mönster av DNA-metylering, och gener inuti celler som ska slås på stängs av och vice versa, vilket resulterar i nedsatt cellulär funktion. Några av dessa DNA-metyleringsförändringar är förutsägbara och har använts för att bestämma den biologiska åldern hos en cell eller vävnad.

än, om DNA-metylering Driver åldersrelaterade förändringar inuti celler har förblivit oklart. I den aktuella studien antog forskarna att om DNA-metylering verkligen kontrollerar åldrandet, kan radering av några av dess fotspår vända åldern på celler i levande organismer och återställa dem till deras tidigare, mer ungdomliga tillstånd.

tidigare arbete hade uppnått denna prestation i celler odlade i laboratorierätter men föll kort för att visa effekten i levande organismer.

de nya resultaten visar att metoden också kan användas hos djur.

att övervinna ett viktigt hinder

Lead studieförfattare, Yuancheng Lu, forskare i genetik vid HMS och en tidigare doktorand i Sinclairs laboratorium, utvecklade en genterapi som säkert kunde vända åldern på celler i ett levande djur. Lu: s arbete bygger på den Nobelprisvinnande upptäckten av Shinya Yamanaka, som identifierade de fyra transkriptionsfaktorerna, Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc, som kunde radera epigenetikmarkörer på celler och återföra dessa celler till deras primitiva embryonala tillstånd från vilka de kan utvecklas till någon annan typ av cell.

efterföljande studier visade emellertid två viktiga bakslag. Först, när de används i vuxna möss, kan de fyra Yamanaka-faktorerna också inducera tumörtillväxt, vilket gör tillvägagångssättet osäkert. För det andra kan faktorerna återställa celltillståndet till det mest primitiva celltillståndet och därmed helt radera en Cells identitet.

Lu och kollegor kringgick dessa hinder genom att ändra tillvägagångssättet något. De släppte genen c-Myc och levererade endast de återstående tre Yamanaka-generna, Oct4, Sox2 och Klf4. Det modifierade tillvägagångssättet reverserade framgångsrikt cellulär åldrande utan att driva tumörtillväxt eller förlora sin identitet.

genterapi applicerad på optisk nervregenerering

i den aktuella studien riktade forskarna celler i centrala nervsystemet eftersom det är den första delen av kroppen som påverkas av åldrande. Efter födseln minskar förmågan hos centrala nervsystemet att regenerera snabbt.

för att testa om den regenerativa kapaciteten hos unga djur kunde ges till vuxna möss levererade forskarna den modifierade tre-genkombinationen via en AAV i retinala ganglionceller hos vuxna möss med optisk nervskada. för arbetet samarbetade Lu och Sinclair med Zhigang He, HMS-professor i neurologi och oftalmologi vid Boston Children ’ s Hospital, som studerar optisk nerv och ryggmärgsneuroregenerering.

behandlingen resulterade i en tvåfaldig ökning av antalet överlevande retinala ganglionceller efter skadan och en femfaldig ökning av nervåterväxten.

”i början av detta projekt sa många av våra kollegor att vårt tillvägagångssätt skulle misslyckas eller skulle vara för farligt att någonsin användas”, säger Lu. ”Våra resultat tyder på att denna metod är säker och potentiellt kan revolutionera behandlingen av ögat och många andra organ som påverkas av åldrande.”

reversering av glaukom och åldersrelaterad synförlust

Efter de uppmuntrande resultaten hos möss med optiska nervskador samarbetade teamet med kollegor vid Schepens Eye Research Institute of Massachusetts Eye and Ear Bruce Ksander, HMS docent i oftalmologi och Meredith Gregory-Ksander, HMS biträdande professor i oftalmologi. De planerade två uppsättningar experiment: en för att testa om tre-gen cocktail kan återställa synförlust på grund av glaukom och en annan för att se om tillvägagångssättet kan vända synförlust som härrör från normal åldrande.

i en musmodell av glaukom ledde behandlingen till ökad elektrisk nervcellsaktivitet och en märkbar ökning av synskärpa, mätt med djurens förmåga att se rörliga vertikala linjer på en skärm. Anmärkningsvärt gjorde det det efter att glaukominducerad synförlust redan hade inträffat.

”att återfå visuell funktion efter skadan inträffade har sällan visats av forskare,” sade Ksander. ”Detta nya tillvägagångssätt, som framgångsrikt vänder flera orsaker till synförlust hos möss utan behov av en retinaltransplantation, representerar en ny behandlingsmetod i regenerativ medicin.”

behandlingen fungerade lika bra hos äldre, 12 månader gamla möss med minskande syn på grund av normal åldrande. Efter behandling av de äldre mössen liknade genuttrycksmönstren och de elektriska signalerna hos de optiska nervcellerna unga möss och synen återställdes. När forskarna analyserade molekylära förändringar i behandlade celler fann de omvända mönster av DNA-metylering – en observation som tyder på att DNA-metylering inte bara är en markör eller en åskådare i åldringsprocessen, utan snarare ett aktivt medel som driver det.

” vad detta säger oss är klockan representerar inte bara tid — det är tid,” sade Sinclair. ”Om du vindar klockans händer tillbaka går tiden också bakåt.”

forskarna sa att om deras resultat bekräftas i ytterligare djurarbete, kunde de inleda kliniska prövningar inom två år för att testa effekten av tillvägagångssättet hos personer med glaukom. Hittills är resultaten uppmuntrande, säger forskare. I den aktuella studien visade en ettårig helkroppsbehandling av möss med tre-genmetoden inga negativa biverkningar.

relaterade

råtta hjärnskanning.

länka syn och rörelse

forskare nyckeln till att hitta som kan hjälpa självkörande bilar”Se”

konceptuell illustration av MR-skanningar.

göra känsla av hur blinda ’se’ färg

studie tyder på att blinda och seende erfarenhet visuella fenomen på olika sätt, men delar en gemensam förståelse av dem

andra författare på papperet inkluderar Benedikt Brommer, Xiao Tian, Anitha Krishnan, Margarita Meer, Chen Wang, Daniel Vera, Qiurui Zeng, Doudou Yu, Michael bonkowski, Jae-hyun yang, songlin Zhou, Emma Hoffmann, Margarete karg, Michael Schultz, Alice Kane, Noah davidsohn, Ekaterina korobkina, Karolina chwalek, Luis rajman, George kyrka, Konrad hochedlinger, Vadim Gladyshev, Steve Horvath och Morgan Levine.

detta arbete stöddes delvis av ett Harvard Medical School Epigenetics Seed Grant och Development Grant, Glenn Foundation for Medical Research, Edward Schulak, National Institutes of Health (bidrag R01AG019719,R37AG028730, R01EY026939, R01EY021526, R01AG067782, R01GM065204, R01AG065403, r01ey025794, r24ey028767 och R21ey030276), och St.Vincent De Paul Foundation.

Kategorier: Articles

0 kommentarer

Lämna ett svar

Platshållare för profilbild

Din e-postadress kommer inte publiceras. Obligatoriska fält är märkta *